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都說大齡產子會增加基因突變,賴爹還是賴媽?

父母對於孩子的影響是很關鍵的,尤其是父母的遺傳因素,那麼都說大齡產子會增加基因突變,賴爹還是賴媽?這個要怎麼看待?

父母生育子女的年齡對後代的影響一直是人們所關註的話題之一。不久前,來自冰島大學的Hákon Jónsson及其同事發表在《自然-遺傳學》(Nature Genetics)上的一項相關研究得出瞭如下結論:從基因組水平來講,父母生育後代時的年齡越大,子女遺傳物質中出現新生突變的概率就越高。

新生突變(de novo mutation,DNMs),指出現在後代基因組中的、由父母一方精子/卵子中遺傳物質突變導致一個傢族中首次出現的基因變化。為瞭解父母的年齡和性別是如何影響新生突變的,研究者采集瞭14,688名冰島人(樣本人群構成如圖1)的血液或口腔細胞樣品,並對樣品中的遺傳物質進行瞭全基因組測序分析。

圖1.實驗樣本人群構成

隨父母生育年齡變化,源自父系的新生突變年增長數量是源自母系的四倍

測序識別出瞭包括單核苷酸多態性(single nucleotide polymorphisms,SNP)、核苷酸插入/缺失在內的共108,788個新生突變,即受試的1548個傢族的“基因平均突變率”為70.3個/傢族。

從新生突變數量角度,研究者發現,以225組祖孫三代樣本作為研究群體時,源自母親的新生突變數量歲隨母親年齡的增長每年增加0.37個,而源自父親的新生突變數量是前者的四倍,隨父親年齡的增長每年增加1.51個(圖2-中);同樣,以1,584組父母-子女三人組樣本為研究群體時,也顯示出瞭類似的趨勢(圖2-右)。

圖2.左圖|判斷某突變為新生突變的依據:新生突變(星星圖案)在三代人的第二代中出現,隨父方(藍色)染色體遺傳至第三代。

中圖|後代基因組中新生突變數量與父/母生子時年齡的函數關系,隨父親年齡增長產生的父方遺傳新生突變數量(藍色)是相應母方遺傳(紅色)中的四倍(研究群體為225組祖孫三代樣本)。橫軸:父/母生子時的年齡;縱軸:後代基因組中的新生突變數量。

右圖|不同突變類型各自的父方(縱軸)/母方(橫軸)遺傳隨年齡增長的變化率的對比(研究群體為1,584組父母-子女三人組樣本),父方隨年齡的突變率整體約為母方的3.1倍,兩個例外分別是CpG>TpG突變(比率偏高,父方:母方≈6:1)和C>G突變(比率偏低,父方:母方≈1:1)。

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染色體上的聚類突變隨母方生育年齡變化產生瞭更大的變化幅度

雖然對新生突變的整體數量來說,隨著年齡的增加,源自母親的突變數量的增加量比來自父親的突變數量的增加量小,但這是整體上的基因突變率。相比之下,聚類突變(clustered mutation,在一小段基因簇中同時出現的多個新生突變)的分佈情況則並非如此。

研究人員接下來詳細的研究瞭一下這些與生育年齡相關的新生突變在染色體中的位置,發現它們並不是均勻分佈在整個基因組裡的,而是更密集地分佈在基因簇裡(基因簇,gene cluster,分佈在生物基因組中,呈現兩個或以上較緊密排列並編碼相似生物功能的基因集合)。

與父親相比,母親年齡的增長會讓聚類新生突變產生更大的增幅,這些突變出現在基因組上的位置跨度也更大,突變類型也會產生較大幅度改變。

瞭解人類基因組中產生序列多樣性的突變過程,對醫學、遺傳學和進化的相關研究至關重要。突變率是用於校準序列多樣性時間量程的關鍵參數,文中描述的突變現象和突變率可以用來預測人類世代基因突變的長期狀態。

整體來講,在本次研究中,研究人員通過計算,認為父母中父親方的生育年齡每增長10歲,會導致後代基因變異率平均每年增長4.7%,而母親方生育年齡同樣的增幅則會導致後代基因變異率每年降低9.6%,因為更年長的母親雖然會導致後代遺傳物質中產生更多的突變,但也意味著她們會生出數量較少的的後代,這二者相互抵消,反而導致瞭母親方的年齡增長在整體上降低瞭後代的基因突變率。

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